В детстве Франческо делла Ровере учился у францисканца Джованни да Пинероло, впосл. изучал тривиум (см. Artes liberales) в школе в Савоне. В сент. 1429 г. принял монашеский хабит во францисканском ордене, после чего продолжил образование: изучал естественную философию в конвенте в Кьери близ Турина, метафизику и моральную философию в ун-те (studium generale) в Павии, а также, вероятно, в Ферраре. Получив степень бакалавра (1432), он начал преподавательскую деятельность. Руководство францисканского ордена высоко оценило успехи юноши: уже в мае 1434 г., в возрасте 19 лет, Франческо делла Ровере был приглашен для проведения диспута на генеральном капитуле ордена. В 1435-1437 гг. изучал богословие в Болонье, затем продолжил образование в Павии. В 1439 г. был рукоположен во пресвитера. В 1439-1441 гг. был лектором философии в Венеции, затем отправился для завершения образования в Падую. Там он 27 марта 1444 г. стал лиценциатом, а 14 апр.- д-ром богословия. С 1444 г. преподавал логику (с 1445 также философию) в Падуе.
В 1446-1448 гг. был секретарем генерального министра ордена францисканцев Антонио Рускони. Во 2-й пол. 40-х гг. XV в. руководил также францисканским госпиталем в Падуе. В 1449-1451 гг. преподавал философию и богословие в Болонье, как во францисканской высшей школе, так и в ун-те. В 1451 г. читал лекции во Флоренции, в 1451-1455 гг.- в Перудже, где имел огромный успех (позднее, в 1464, был удостоен за них почетного гражданства). В 1459 г. стал личным духовником кард. Виссариона, протектора ордена францисканцев. В 1460-1464 гг. викарий генерального министра ордена Хайме де Сарсуэлы и генеральный прокуратор ордена в Римской курии. Также в то время преподавал в Риме богословие, в 1462 г. в присутствии папы Римского Пия II (1458-1464) успешно выступил на диспуте с доминиканцами о природе Крови Христовой. Впосл. в связи с этим он написал трактат «De Sanguine Christi» (О Крови Христовой; 60-е гг. XV в.). В 1464 г. на генеральном капитуле в Перудже избран генеральным министром ордена францисканцев. Активно участвовал в управлении орденом: лично проводил визитации, контролировал присвоение степеней в орденских школах. В мае 1467 г. провел генеральный капитул, на котором обсуждалась реформа ордена, однако уже в сент. оставил должность, получив от папы Римского Павла II (1464-1471) при покровительстве кард. Виссариона достоинство кардинала-пресвитера титула Сан-Пьетро-ин-Винколи (его предшественником был кард. Николай Кузанский). В новом статусе С. приобрел связи при савойском и миланском дворах, что помогло ему добиться возвышения семьи и получить дополнительные церковные должности и доходы.
После смерти папы Павла II (26 июля 1471) на конклаве, открывшемся 6 авг., кард. Франческо делла Ровере был избран новым папой Римским (по итогам голосования 9 авг. он получил 13 из 18 голосов). Впосл. недоброжелатели С. говорили об интригах и подкупе, позволивших ему стать главой католич. Церкви; важная роль в неправедных деяниях отводилась племяннику нового папы - Пьетро Риарио, сыну его сестры Бьянки, присутствовавшему на конклаве. Из-за напряженной обстановки и конфликтов внутри Римской курии С. вскоре после избрания завел личную гвардию (с понтификата Юлия II (1503-1513) папская гвардия стала комплектоваться швейцар. наемниками).
Главный внешнеполитический проект С.- организация крестового похода против Османской империи. С этой целью были направлены послы (среди них был кард. Виссарион) к важнейшим европ. дворам. Однако остановить турок не удалось. В союзе с Неаполитанским королевством и Венецианской республикой папа Римский в 1472-1473 гг. организовал против турок морские экспедиции, но они не увенчались успехом. Не привел к заключению нового антитурецкого союза и подготовленный еще папой Павлом II брак жившей в Риме Софии (Зои) Палеолог с вел. князем Московским Иоанном III Васильевичем (1472). Ко 2-й пол. 70-х гг. XV в. опасность тур. вторжения стала особенно острой: в 1479 г., после ряда поражений, мир с турками была вынуждена заключить Венеция; в 1480 г. был захвачен и разграблен г. Отранто в Апулии (отвоеван в следующем году неаполитано-венг. флотом под рук. кард. Паоло Фрегозо). Из-за внутренних противоречий успешные сначала действия флота не получили продолжения на Балканах, и он был распущен. Буллой «Cogimur iubente» (8 апр. 1481) понтифик призвал все христ. гос-ва оказать военную поддержку походу против турок.
Итал. политика С. во многом определялась тем, что он не только назначал своих родственников на высокие церковные и светские должности, но и стремился повысить статус семьи через систему брачных союзов. В 1472 г. один из его внучатых племянников, Леонардо, женился на Джованне Арагонской, внебрачной дочери кор. Фердинанда I Неаполитанского (1458-1494). В 1477 г. племянник Джироламо Риарио вступил в брак с Катериной, незаконнорожденной дочерью Галеаццо Сфорцы, герц. Миланского. Среди других влиятельных членов семейства были Пьетро Риарио, архиеп. Флоренции (1473-1474); Джулиано делла Ровере (в 1503-1513 папа Юлий II), руководивший в 1474 г. подавлением восстаний в Тоди, Сполето и Читта-ди-Кастелло. С. активно участвовал в противостоянии итальянских государств: в 1472 г. папские войска принимали участие в походе Флоренции против Вольтерры. Однако в 1478 г. он пошел на разрыв союза с Медичи, правителями Флоренции, и сблизился с Сиеной. Флорентийцы не без оснований считали С. виновным в организации покушения на Джулиано и Лоренцо Медичи (26 апр. 1478), в результате к-рого Джулиано Медичи погиб. Вскоре после покушения в городе был задержан кард. Раффаэле Сансони Риарио. В ответ на это папа отлучил от Церкви Лоренцо Медичи и его сторонников, а также наложил на Флоренцию интердикт (20 июня 1478; отменен 3 дек. 1480). Спустя нек-рое время кардинал был освобожден. Наряду с Сиеной новыми союзниками Папского престола стали Франция и Венеция (1480). Это привело в 1482 г. к вторжению объединенных войск Неаполя, Милана и Флоренции в Папскую область. В 1483 г. против папы Римского выступила Венеция, недовольная его поддержкой герцогов Феррары (из-за угрозы интердикта венецианцы не перешли к активным боевым действиям).
С. провел ряд важных адм. и финансовых реформ в Папском гос-ве. В результате практически все муниципальные средства оказались под контролем понтифика. С. подтвердил действие Эгидиевых конституций, свода законов Папского гос-ва (1477), систематизировал работу Апостольской палаты (1480-1481). В понтификат С. широкое распространение получила практика торговли должностями. При этом папа предпринимал неудачные попытки ограничить роскошь дворцов кардиналов. Он начал реформу нищенствующих орденов, но она не была доведена до конца.
Огромное внимание С. уделял украшению Рима и городскому строительству. Важным поводом для этого стал 1475 г., объявленный юбилейным (см. «Annus sanctus») еще папой Павлом II. При С. были воздвигнуты крупнейшие памятники ренессансного зодчества: церкви Санта-Мария-дель-Пополо (1472-1477, архит. Баччо Понтелли), Сан-Пьетро-ин-Монторио (1481-1500, архит. Понтелли), Сант-Агостино (1479-1483, архит. Понтелли), Санта-Мария-делла-Паче (1482-1484, архит. Понтелли), Сан-Козимато (1475) и др. В 1475 г. была перестроена базилика V в. Сан-Витале. В 1471 г. С. подарил римлянам ряд античных статуй (среди них и Капитолийская волчица), к-рые были перевезены на Капитолий. Самый известный памятник эпохи С.- Сикстинская капелла, домовая капелла Непорочного Зачатия в Ватиканском дворце, построенная по приказу папы в 1473-1483 гг. архит. Понтелли. Ее стены расписывали С. Боттичелли, П. Перуджино, Д. Гирландайо, а впосл. Микеланджело Буонарроти. Сикстинская капелла стала местом проведения конклавов. При капелле для участия в богослужениях был организован постоянный хор (Collegio dei Cappellani cantori). С. покровительствовал мн. известным художникам и скульпторам. Буллой «Ad decorem militantis ecclesiae» от 15 июня 1475 г. он реформировал папскую б-ку, открыв ее для публики.
С. умер от лихорадки. И современники, и ближайшие потомки оценивали его как противоречивую фигуру. Во мн. источниках, связанных с противниками папы, осуждался его непотизм, описывались (вероятно, отчасти в преувеличенном виде) его вероломство, алчность и беспринципность. Большое внимание фигуре С. уделяли в исторических сочинениях Ф. Гвиччардини и Н. Макиавелли.
Важнейшее среди богословских сочинений С.- трактат «De sanguine Christi» (О Крови Христовой; 60-е гг. XV в.). В нем отстаивается характерный для францисканцев (провозглашавшийся, в частности, и католич. св. Иаковом из Марки) тезис о том, что кровь, пролитая Христом во время мучений, на протяжении 3 дней от Его смерти до Воскресения, не была причастна Его божественной природе. В трактате «De potentia Dei» (О могуществе Бога; после 1467) С. также оспаривал концепцию Фомы Аквинского о связи божественной воли и разума (ratio), вслед за Иоанном Дунсом Скотом указывая, что божественное могущество не может быть ограничено никаким законом. В связи с этим земная власть и папы Римского, и императора рассматривалась как превосходящая любые законы и ограничения. Написанный в 1470 г. трактат «De futuris contingentibus» (О будущих контингентных событиях) представляет собой реакцию на диспут между богословами Питером ван дер Бекеном (Петр из Риво; ок. 1420-1500) и Хендриком ван Сомереном († 1472). В этом споре о логическом статусе будущих событий (напр., библейских пророчеств) С. занял среднюю позицию, постаравшись примирить противоположные мнения. Известны также другие небольшие богословские проповеди и послания С.
Богословские идеи С. нашли отражение в изобразительной программе, осуществлявшейся по его распоряжению в Риме в годы его понтификата, в частности в Сикстинской капелле: подчеркивалась ведущая роль воплощения ветхозаветных пророчеств для христианства в целом и для миссии папы Римского как главы католич. Церкви.